余祖江教授团队在肝衰竭临床转化研究领域取得重大突破
        日期:2020-05-06     供稿:宣传处     发布:宣传处     点击:1495


近日,郑大一附院余祖江团队联合中科院大连化物所许国旺团队、美国NIH庄正平团队,基于近十年的临床经验积累发现高氨参与慢加急性肝衰竭(ACLF)疾病进展,随后通过多团队协同创新,揭示高氨通过调控能量代谢重编程促进ACLF进展的分子机制,并进一步开展临床试验证实曲美他嗪显著改善ACLF患者的临床预后,3个月的总体死亡率明显降低。成果发表在《Advanced Science》(即《尖端科学》, IF=15.8)杂志上。该论文第一作者为郑大一附院感染科余祖江教授,共同第一作者为郑大一附院感染科李晶晶博士、任志刚博士、孙冉博士、中科院大连化物所周洋博士、浙大一院章琦博士。共同通讯作者为郑大一附院阚全程教授、美国NIH庄正平教授和中科院大连化物所许国旺研究员。目前曲美他嗪治疗ACLF的临床新适应症已申请国际发明专利,并获得美国FDA批准的“孤儿药”地位;且余祖江团队正与国外研发团队紧密合作,在澳大利亚开展三期临床药物试验(NCT03737448),成功实现基础科研向临床应用的转化。

慢加急性肝衰竭预后极差,目前缺乏有效治疗药物。郑大一附院感染科团队联合中科院大连化物所、美国NIH等国内外一流研究单位,发现慢加急性肝衰竭患者中存在显著的能量代谢重编程:糖酵解和氧化磷酸化受到显著抑制,而脂肪酸氧化和谷氨酰胺回补明显增强。随后,进一步基于靶标代谢流分析发现:高氨和缺氧共刺激可以模拟ACLF状态下肝细胞的代谢模式,并通过体外实验证实糖酵解增强有利于ACLF状态下肝细胞存活。然而,糖酵解激动剂果糖二磷酸钠并不能改善ACLF患者预后,且糖酵解可被脂肪酸氧化显著抑制。因此,余祖江教授推测抑制脂肪酸氧化、增加糖酵解可能是改善ACLF预后的潜在治疗策略。最后聚焦于脂肪酸氧化抑制剂曲美他嗪,并纳入132ACLF患者进行随机对照临床试验,发现曲美他嗪能够显著改善ACLF患者的临床预后,3个月的总体死亡率明显降低。该研究受郑大一附院院内博士团队基金(余祖江)、国家自然科学基金、传染病防治国家科技重大专项等项目资助。

近年来,我院感染科余祖江团队已主持国家科技重大专项课题、国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题、十一五/十二五国家重大科技攻关子课题、中国博士后基金等国家级课题18项。在肝脏疾病的创新诊治领域取得一系列突破性成果,如慢加急性肝衰竭新型干预药物曲美他嗪(TMZ)获得美国FDA批准的孤儿药地位(Advanced Science 2020, IF: 15.8);化疗药物纳米化治疗肝癌(Advanced Materials 2019, IF: 25.8)、人参皂苷纳米化抑制肝癌(Small 2019, IF: 10.9);肿瘤发生的非编码调控机制(Molecular Cancer 2019IF: 10.7);肠道微生物实现早期肝癌的无创诊断(Gut 2019, IF: 17.94);创新性将间充质干细胞纳米化用于肝衰竭的治疗(ACS Nano 2018, IF: 13.7)、丙肝患者的真实世界研究2篇(Journal of Hepatology 2016&2017, IF: 14.9)等。(感染科供稿)