樊青霞教授团队:国产PD-1单抗SHR-1210与尼妥珠单抗在食管癌中的“强强联合”之路
        日期:2019-06-17     供稿:宣传处     发布:宣传处     点击:3061


众所周知,一年一度的ASCO年会(531-64日)是世界临床肿瘤领域水平最高的综合性会议。随着中国肿瘤领域的学者和药企不断成长,ASCO会议上的中国声音也越来越强劲。在2019 ASCO会议现场,郑州大学第一附属医院肿瘤科王峰教授代表樊青霞团队带来的一项创新药物研究引发众多关注(摘要号 TPS4147)。

食管癌是世界最常见恶性肿瘤之一,每年新发病例及死亡例数分别为57.2万及50.9万,其中半数以上发生在中国。我国食管癌以鳞癌为主(90%)。绝大多数患者会经历复发或转移,晚期食管癌预后差,全身化疗有效率较低(40%-60%),目前我国存在大量未被满足治疗的患者。因此,急需改进现有治疗措施,特别是寻找新型治疗模式。最近几年,免疫治疗为多种类型肿瘤患者提供了新的治疗选择。PD-1/PD-L1单抗在晚期食管癌患者中的治疗效果已被探索,对于二线以后非选择患者的疗效在11%-33.3%,多家指南已经将PD-1单抗作为其三线治疗标准。Keynote-181研究显示帕博利珠单抗二线治疗选择性晚期食管癌(PD-L1 CPS ≥10患者)ORR21.5% OS 9.3个月,明显好于化疗(ORR 6.1%, OS 6.7个月)。PD-1单抗有望成为晚期食管癌PD-L1选择人群二线治疗新标准。然而单用ICIs治疗有效率较低,基于标志物筛选临床有效人群以及怎样扩大免疫治疗的临床获益成为研究的热点。初步研究显示ICIs与其他作用机制不同的治疗方法进行联合,提高了ICIs治疗的效果。郑州大学一附院食管癌团队研究发现,食管癌异质性较强,具有不同分子表型的食管鳞癌对ICIs治疗反应差异较大。其中EGFR高表达患者对ICIs治疗反应差。为探讨其耐药机制以及优化临床治疗模式,团队开展了相应的基础与临床研究。

多项研究证实EGFR高表达促进食管鳞癌发生进展,并与其不良预后相关。前期研究基础亦证实,EGFR基因过表达促进小鼠食管鳞癌细胞成瘤,并导致免疫微环境抑制性改变。表现在肿瘤局部浸润CD8+T/CD4+T细胞比例降低,IFN-γ分泌水平下降,同时免疫荧光显示,肿瘤细胞表面PD-L1表达上调。推测食管鳞癌细胞EGFRRAS信号通路可能影响PD-1抗体治疗反应性以及诱导耐药的发生。EGFR信号通路阻断剂联合PD-1抗体这一全新的治疗模式,对丰富食管癌患者的免疫治疗内容、改善食管癌患者生存预后、寻找新的疗效预测指标均具有重要意义。

尼妥珠单抗是新型基因工程人源化 IgG1类单克隆抗体,具有高亲和力和特异性,能够竞争性结合EGFR,阻断由 EGFR 与其介导的下游信号转导通路,从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡。SHR-1210,一种国产PD-1人源化IgG4单克隆抗体,已被证实在多种类型肿瘤中具有良好的耐受性及明确抗肿瘤效果。

基于体内外实验研究结果,相信联合应用抗PD-1抗体SHR-1210与尼妥珠单抗能够基于双通路信号抑制肿瘤的生长,并提高疗效。为了评价联合用药方案作为二线治疗晚期食管鳞癌的疗效与安全性,郑州大学一附院食管癌团队设计并开展了PD-1抗体SHR-1210联合尼妥珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌单臂、开放的期临床试验NCT03766178)。试验计划入组45EGFR表达阳性晚期食管鳞癌患者。目前试验进行中,部分患者效果显著。

给药方案:SHR-1210 200 mg (Q2W),联合尼妥珠单抗200mg (QW),直到疾病进展或出现不可耐受性毒副反应。按RECIST V1.1标准每6周评价疗效。

主要研究终点:客观缓解率(ORR

次要研究终点:疾病控制率(DCR) ;中位缓解持续时间(DoR);无进展生存期(PFS);总体生存期(OS);安全性评估

我国是食管癌大国,目前食管癌的临床治疗还处于供不应求的阶段,迫切需要探索新的药物和治疗方式。EGFR信号通路阻断剂联合PD-1抗体这一全新的治疗模式,对丰富食管癌患者的免疫治疗内容、改善食管癌患者生存预后、寻找新的疗效预测指标均具有重要意义,期待郑州大学第一附属医院樊青霞教授团队后期的临床试验结果带给我们更多的惊喜!