《Nature》杂志刊发郑州大学第一附属医院孙莹璞团队、清华大学颉伟团队和那洁团队合作研究成果
        日期:2018-05-03     供稿:宣传处     发布:宣传处     点击:2012

郑州大学第一附属医院孙莹璞团队、清华大学颉伟团队和那洁团队合作研究揭示人类早期胚胎发育染色质状态重编程规律

 

近日,郑州大学第一附属医院孙莹璞团队、清华大学颉伟团队和那洁团队合作研究,揭示了人类早期胚胎发育各阶段染色质重编程变化规律。研究成果以“Chromatin analysis in human early development reveals epigenetic transition during ZGA”(人类早期胚胎发育过程中胚胎基因组激活依赖的染色质表观遗传变化规律)为题,于201852日在国际顶级期刊Nature《自然》上在线发表。郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院孙莹璞教授,清华大学生命学院颉伟研究员和医学院那洁研究员为本文通讯作者,合作实验室还有中国科学院动物研究所李伟研究员组。郑州大学第一附属医院生殖遗传专科医院徐家伟、姚桂东博士,清华大学生命学院博士生吴婧怡、博士生刘伯峰、博士后林自立和医学院博士生王培哲为本文共同第一作者。该研究获得了国家重点研究发展计划、国家自然科学基金、中组部青年千人计划等项目的支持。这一重要发现不仅有助于我们进一步理解人类胚胎发育过程中染色质重编程调控机制,也为研究体外受精、试管婴儿等相关应用和胚胎发育相关疾病提供了理论基础。

人类的个体生命起源于受精卵,受精卵在胚胎发育早期经历了一系列显著的染色体重编程事件。近些年,以小鼠为模式生物的研究表明:胚胎染色体的重编程过程中,来源父本、母本染色体的开放状态、高级结构以及其携带的表观遗传信息都发生了剧烈的改变。这些改变能够帮助介导胚胎基因组转录的启动,重塑崭新的全能性胚胎,并为后期胚胎发育和细胞分化奠定基础。之前的研究发现,基因转录的关键调控元件通常坐落在染色质开放区域。这些调控元件与细胞特异的转录因子共同调控了细胞命运决定和个体的发育。

在人类胚胎发育过程中定位染色质的开放区域能够帮助我们鉴定发育过程中的调控元件和重要转录因子,并探究染色质开放状态改变与基因转录的关系。但在人类胚胎发育过程中,由于早期胚胎材料的稀缺以及相关技术的限制,染色体在全基因组水平上的重编程以及其与胚胎基因组转录激活的关系还鲜有研究。研究团队建立了改进的少量细胞ATAC-seq技术,可以实现20个细胞的染色质开放状态识别,十分有意思的是研究团队发现了在人类胚胎合子基因组激活(ZGA)前的合子、2Cell4Cell均发现有大量的染色质开放区域,研究人员首先鉴定出了胚胎发育过程中可能的重要转录因子。通过和小鼠的对比分析找到了两个物种保守和特异的转录因子。值得注意的是,胚胎基因普遍是在受精后发育至8细胞时期才大规模激活,而研究人员发现在基因组激活前的14细胞时期染色体上就存在大量的开放区域。进一步分析发现这些开放区域很多集中在CpG含量较高的启动子区,研究结果显示这种启动子区的提前开放与未来的基因激活相关。然而令研究人员惊讶的是,很多远端非启动子区也存在大量开放区域,并且这些区域富集转录因子的结合位点,然而这些开放染色质区域随着全基因组转录的激活反而大量消失,随后胚胎在很多新的调控元件位置建立起开放染色质区域,但是这些开放染色质区域随着胚胎基因组转录的激活而大量消失,并重新在新的调控元件位置建立起新的开放染色质区域,证明了胚胎基因组转录激活对于开放染色质区域重编程的必要性;通过进一步抑制胚胎基因组激活研究发现:早期染色质开放区域用依赖ZGA

对比小鼠胚胎中类似的开放染色质区域,研究人员发现这些区域同时存在调控转录沉默的非经典H3K4me3修饰,并且这种H3K4me3的消失也依赖于转录激活,在小鼠基因组激活后,这种非经典修饰H3K4me3被擦除,同时伴随着这些区域染色质的关闭。这种存在于人类和小鼠胚胎发育中保守的染色质开放变化规律,可能对于胚胎发育具有重要作用,并有待进一步的实验探究。

基于以上人和鼠胚胎发育过程中染色质重编程规律,研究人员提出,这种早期胚胎基因组激活前特有的开放染色质区域可能作为一种特殊的染色质海湾 (“chromatin harbor”)可以暂时储存转录因子,一旦胚胎基因座激活时,这些位点被关闭,转录因子可以释放至启动子区参与基因组激活。这种在人类和小鼠胚胎发育中保守的染色质变化规律可能对于早期胚胎的基因组沉默以及随后的合子基因组激活具有重要作用。另外,研究人员还研究了两种人体胚胎干细胞(naïve hESCprimed hESC)的染色质开放性,并发现naïve 人体胚胎干细胞更接近于人体早期胚胎的内细胞团(Inner Cell Mass)。因此,这项工作对于研究人类体内和体外多能性细胞具有重要的参考价值,为干细胞临床应用提供理论依据。至此团队研究揭示了人类早期胚胎发育过程中染色质的重编程规律,加深了理解胚胎发育过程中染色质状态和基因表达调控机制。

该研究揭示了人类胚胎早期发育过程染色质状态和基因表达调控模式,首次揭示人类胚胎ZGA前存在广泛的染色质开放区域,并阐明其在胚胎发育过程的重编程模式,阐述了胚胎基因组转录激活对于开放染色质区域重编程的必要性。研究成果为深入理解人类胚胎早期发育表观遗传调控提供了理论基础,将对辅助生殖技术临床产生深远影响,对提高辅助生殖成功率以及发育相关出生缺陷防控具有重大意义。

近年来,郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院孙莹璞教授在生殖遗传与表观遗传领域取得了突破进展:

针对临床上染色体易位患者反复流产难题,联合亿康基因研发了等位基因映射识别胚胎水平染色体易位携带状态技术(MaReCs)这一全新胚胎植入前遗传学诊断策略,适用于所有平衡易位、罗氏易位携带者植入前胚胎诊断试管婴儿助孕,可精准阻断其传递给子代,有望为全球数千万例染色体平衡易位携带者家庭改写生育结局,相关成果在美国科学院院刊(PNAS)发表,并已经向临床全面推广,造福患者。

RNA表观遗传学研究领域,孙莹璞教授团队与中科院北京基因组研究所杨运桂研究员、中科院生态所汪海林研究员团队建立了单碱基分辨率RNA m5C测序与信息分析技术,绘制了哺乳动物第一个mRNA m5C修饰图谱,鉴定了第一个RNA m5C结合蛋白(ReaderALYREF并阐明其调控RNA出核的功能,相关成果在Nature子刊细胞研究(Cell Research)作为封面故事发表,拓展了RNA表观遗传修饰研究范畴。

 

附孙莹璞课题组相关文章链接:

1. https://www.nature.com/articles/s41586-018-0080-8

2. https://doi.org/10.1073/pnas.1715053114

3. https://www.nature.com/articles/cr201755